Classificare il tumore in base all’espressione genica e ai meccanismi molecolari “deviati” che sostengono la sua crescita. Questo è l'obiettivo che numerosi gruppi di ricerca inseguono da tempo per superare le incertezze diagnostiche e le difficoltá nella scelta dei trattamenti.
Un approccio non ancora definibile “medicina personalizzata”, ma sempre più vicino a fornire strategie terapeutiche mirate.
Una prima risposta a questa ambiziosa sfida giunge dalla collaborazione tra i ricercatori dell’Università di Cambridge, UK, l'Università della Southern California e dell'University College di Londra, i quali hanno definito 10 sottotipi di carcinoma mammario, ciascuno caratterizzato da una precisa “architettura” dell’espressione genica.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, ha cosí delineato una prima “mappa genetica” dei sottotipi tumorali, costruita sull'analisi dei genomi mutati e del cosiddetto trascrittoma, cioè l’insieme misurabile dei geni espressi responsabili della crescita neoplastica.
Il lavoro é stato commentato da uno dei massimi esperti di diagnostica del carcinoma mammario, Martine Piccart del Jules Bordet Institut di Brussel, secondo il quale l’approccio è rivoluzionario in quanto destinato a cambiare definitivamente il sistema di classificazione dei tumori, con un’eccezionale risvolto sul piano diagnostico e terapeutico.
Il tumore del seno non è infatti un patologia unica, ma piuttosto un insieme di entità patologiche, ciascuna guidata da meccanismi molecolari profondamente distinti. Attualmente, la classificazione dei carcinomi mammari prevede 4 grandi categorie, definite in base alla positività per l’espressione del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore per il fattore di crescita epidermico umano (HER2). Almeno il 70% dei casi di tumore al seno è ER-positivo/HER2-negativo. Il 7,5% è ER-positivo/HER2-positivo e, ancora, 7,5% sono ER-negativo/HER2-positivo. I restanti casi sono definiti triplo-negativi in quanto non esprimono né il recettore ER, nè quello HER2 e neppure quello per il progesterone. Questi ultimi costituiscono il tipo tumorale più aggressivo e non rispondono alle terapie mirate ma vengono tradizionalmente trattati con la chemioterapia.
Nel presente lavoro i ricercatori hanno condotto un’analisi intergrata di quasi 2000 campioni di tessuto tumorale analizzando in dettaglio le caratteristiche genomiche e il profilo di espressione genica di ciascun caso, con particolare attenzione alle alterazioni genetiche “macroscopiche”, come la duplicazione o la perdita di interi di geni, oppure mutazioni di tipo puntiforme, i cosiddetti polimorfismi.
Secondo gli autori, i campioni potevano essere raggruppati in almeno 10 sottotipi tumorali, ciascuno dei quali correlava con la sopravvivenza delle pazienti. In particolare, ricercatori hanno osservato che almeno 7 dei nuovi sottotipi potevano essere inclusi nella tradizionale categoria doppio positiva, tipicamente caratterizzata da un’ampia eterogeneità prognostica. La sopravvivenza a 15 anni di questi tumori può infatti variare dall’80% al 40%.
Il nuovo sistema di classificazione ha inoltre identificato un gruppo di tumori HER2-positivi particolarmente resistenti ai trattamenti, indipendentemente dallo stato ER. Questi casi non sono altrimenti identificabili attraverso i test molecolari tradizionali e potrebbero essere eleggibili al trattamento con trastuzumab. Un nuovo sottotipo di tumori, per la precisione il 10, coincideva strettamente con la categoria triplo negativa. Il sottotipo 4, invece, il più vasto, comprende circa il 16% dei casi totali di tumore al seno ed è particolarmente interessante. Infatti, le cellule che costituiscono questa forma tumorale non presentano significative alterazioni nel numero di copie di geni, ma il suo tessuto presenta una forte infiltrazione di cellule infiammatorie, indicative dell’attivazione delle risposte immunitarie anti-tumorali. Questo tipo comprende sia casi ER-positivi, ER-negativi e triplo negativi, ma non sarebbe definibile mediante i metodi standard di sequenziamento.
Infine, grazie a questa dettagliata analisi i ricercatori hanno potuto scoprire nuovi geni implicati nel processo di crescita tumorale, principalmente sequenze codificanti per proteine chinasi e fosfatasi, di particolare interesse lo sviluppo di nuovi farmaci anti-neoplastici.
Lo studio rappresenta il tentativo più importante di classificazione genetica dei carcinomi mammari fino ad ora realizzato, specialmente per il numero di campioni analizzati e l’accuratezza impiegata nella stratificazione molecolare, e con molte probabilità potrà tradursi in un approccio diagnostico e terapeutico.