I meccanismi coinvolti nella regolazione del peso corporeo nell'uomo includono fattori genetici, fisiologici e comportamentali. La stabilizzazione del peso corporeo e della composizione corporea richiedono infatti che l'assunzione di energia rispetti il tasso di dispendio energetico e che venga raggiunto un equilibrio nell'assunzione di nutrienti. Lo scheletro è sempre più considerato un organo con funzioni endocrine capaci di influenzare il metabolismo energetico.
Tuttavia, sono disponibili dati limitati sulla relazione fra l'ormone osteocalcina, derivante dagli osteoblasti, lo status del peso corporeo, l'adiponectina e leptina negli individui obesi. L'analisi dei livelli di osteocalcina, adiponectina, leptina e la resistenza ad insulina ha rivelato la presenza di livelli di osteocalcina ridotti in soggetti obesi, e a questa condizione è risultata associata resistenza ad insulina e bassa concentrazione di leptina. L'osteocalcina può dunque rappresentare un nuovo link tra obesità ed IR.
Regolazione endocrina del metabolismo energetico da parte dello scheletro
Le ossa dello scheletro sono costantemente rimodellate attraverso processi di riassorbimento, ad opera di cellule dette osteoclasti, e di formazione da parte degli osteoblasti. Entrambi i tipi di cellule rispondono ad un controllo multi ormonale. Nuove evidenze della ricerca hanno dimostrato che la formazione dell'osso da parte degli osteoblasti è negativamente regolata dall'ormone leptina: una molecola secreta dalle cellule del tessuto adiposo che agisce, tramite il suo recettore, a livello del sistema nervoso centrale ed infine attraverso il sistema simpatico. Inoltre l'ormone leptina, inibisce l'appetito e l'accrescimento di massa ossea. Questo ormone agisce principalmente a livello cerebrale mediando queste funzioni e comportamenti.
Signaling della leptina, adiposità ed equilibrio energetico
Sia i soggetti magri che quelli obesi raggiungono un equilibrio energetico e la regolazione del peso corporeo implica che la massa di tessuto adiposo venga “valutata sensed”, in modo da raggiungere risposte appropriate di assunzione di energia e dispendio energetico. Il clonaggio del gene ob, e l'identificazione della proteina da esso codificata, l'ormone leptina, ha portato alla luce l'esistenza di un sistema di monitoraggio del contenuto delle riserve energetiche adipose corporee al cervello. Il tasso di produzione di leptina è correlato all'adiposità, ma una larga parte della variabilità inter-individuale della concentrazione di leptina è indipendente dal contenuto di grasso corporeo.
Il sesso è un importante fattore determinante i livelli di leptina plasmatici; le donne presentano infatti concentrazioni significativamente più elevate rispetto agli uomini, per ogni grado di massa grassa corporea. L'espressione dell'mRNA ob risulta up-regolata dai glucorticoidi, mentre la stimolazione del sistema nervoso simpatico risulta nella sua inibizione.
Gli individui obesi presentano concentrazioni plasmatiche elevate di leptina correlate al volume del tessuto adiposo, ma questo elevato segnale di leptina non induce le risposte attese (riduzione dell'assunzione di cibo ed aumento del dispendio energetico). Questo fatto suggerisce che gli individui obesi siano resistenti agli effetti della leptina endogena. Questa resistenza è inoltre dimostrata dalla mancanza di effetti a seguito della sua somministrazione.
I meccanismi che possono spiegare la resistenza alla leptina nell'obesità comprendono una riduzione del sistema di trasporto della leptina attraverso la barriera emato encefalica e l'inibizione dei pathway di signaling esercitati dalla leptina a livello dei neuroni ipotalamici responsivi all'ormone. La riduzione del segnale esercitato dalla leptina induce diverse risposte neuroendocrine che tendono a limitare la perdita di peso, come l'appetito, la ricerca di cibo, e la soppressione dei livelli di ormone tiroideo plasmatici.
In conclusione, il sistema di signaling della leptina sembra essere principalmente coinvolto nel mantenimento delle adeguate riserve energetiche per la sopravvivenza durante i periodi di deficit energetico.
Il suo ruolo nell'eziologia dell'obesità è stato dimostrato unicamente nelle situazioni di assenza di segnale (mutazioni del gene ob o del gene del recettore della leptina), la quale produce una sensazione di appetito costante e stimola un'eccessiva assunzione di cibo. Studi su modelli sperimentali animali suggeriscono un meccanismo a due step: l'ormone ridurrebbe la sintesi e rilascio di serotonina da parte dei neuroni del tronco encefalico i quali al loro volta agirebbero sui neuroni ipotalamici regolando infine l'appetito e la crescita della massa ossea. La deficienza di leptina determinerebbe un'aumentata attività degli osteoblasti e ad un aumento della massa ossea. Reciprocamente, l'espressione del gene Esp (codificante una proteina tirosin fosfatasica), esclusivo degli osteoblasti, regolerebbe l'omeostasi del glucosio e dell'adisposità controllando la secrezione dell'ormone osteocalcina da parte degli osteoclasti. Una forma carbossilata di osteocalcina (gamma-carbossilata) agisce da regolatore della secrezione dell'insulina nel pancreas e dell'adiponectina a livello degli adipociti nel controllo del metabolismo energetico.
Nei modelli animali sperimentali, la deficienza di osteocalcina comporta una ridotta secrezione di insulina e adiponectina, resistenza insulinica, alti livelli serici di glucosio ed un aumento della massa adiposa. La regolazione del rimodellamento osseo da parte di un ormone di derivazione del tessuto adiposo presuppone dunque che l'osso eserciti un controllo di tipo feedback sull'omeostasi energetica. Studi sperimentali condotti su modelli animali infatti hanno rivelato l'esistenza di geni espressi unicamente dagli osteoblasti i quali codificano molecole segnale intercellulare alcune delle quali coinvolte nella regolazione del metabolismo energetico Questo presupposto controllo di tipo endocrino dello scheletro sull'omeostasi degli zuccheri estende l'importanza biologica di questo organo nella comprensione del metabolismo energetico.
Regolazione reciproca fra tessuto osseo e metabolismo energetico
L'esistenza di un ruolo regolatorio esercitato dal grasso corporeo sul metabolismo osseo lascia presupporre che l'osso possa a sua volta regolare alcuni aspetti del metabolismo energetico attraverso un meccanismo di feedback loop. La ricerca, avviata circa nove anni fa per individuare un ormone di derivazione ossea che regolasse il metabolismo energetico, è terminata nella scoperta di un gene modificatore.
La molecola codificata dal gene è l'ormone osteocalcina ed ha confermato la profonda e complessa influenza dell'osso sul metabolismo del glucosio e del grasso corporeo.
Alcuni studi sono stati condotti per investigare una possibile relazione fra leptina e turn over osseo in donne post menopausa con osteoporosi. In base ai risultati è stato ipotizzato un doppio controllo da parte della leptina sulla formazione ossea: meccanismi locali che agiscono sugli osteoblasti ed un effetto inibitore centrale del metabolismo osseo attraverso un relay ipotalamico.
I dati indicano che l'effetto netto della leptina circolante può causare perdita ossea ed è significativamente relazionata ai marker serici del turn-over osseo, al meno nelle donne post menopausali con osteoporosi.
Ad eccezione di rari casi, la maggior parte dei soggetti obesi presentano elevati livelli plasmatici di leptina relazionati al volume della loro massa di tessuto adiposo. Tuttavia, le risposte regolatorie dipendenti da questo ormone attese (riduzione nell'assunzione di cibo e in dispendio energetico) non vengono osservate negli individui obesi. Gli individui obesi sono resistenti agli effetti della leptina endogena, nonostante la presenza di recettori ipotalamici dell'ormone non alterati. Il ruolo della leptina nella cascata di segnali gioca un parte importante nello sviluppo dell'obesità ed è un campo di grande interesse attuale che richiede ulteriore ricerca.