La proteina umana MENA, un membro dei regolatori Ena/VASP del citoscheletro di actina, è espressa in modo particolarmente elevato nelle lesioni preneoplastiche a elevato rischio e nei tumori primari, e sembra essere coinvolta nell’invasività e nell’evoluzione maligna dei tumori mammari che esprimono il recettore degli estrogeni HER2.
In un recente studio, i ricercatori del dipartimento di oncologia sperimentale dell’Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena hanno identificato una variante della proteina (hMENAΔv6) generato a seguito di un programma alternativo di splicing la cui presenza correla con il grado d’invasività del tumore.
In un modello isogenico del tumore mammario umano, i ricercatori hanno dimostrato che la forma più comune della proteina hMENA è espressa nelle cellule premaligne, mentre l’espressione dell’isoforma hMENAΔv6 è ristretta alle cellule tumorali invasive. La reversione del comportamento maligno delle cellule si accompagna a una riduzione dell’espressione di tutte le isoforme della proteina.
Nelle linee di cellule tumorali l’overespressione di hMENAΔv6 favoriva il carattere invasivo delle cellule, mentre l’overespressione della variante hMENA più comune correlava con una riduzione della capacità migratoria e invasiva di queste cellule.
Lo splicing della proteina hMENA dipende dal fattore epithelial regulator of splicing 1 (ESRP1) e l’espressione forzata di ESRP1 nelle cellule tumorali mesenchimali causava un’alterazione fenotipica reminescente di una transizione mesenchimo-epiteliale caratterizzata da una variazione dell’architettura del citoscheletro, da nuova espressione di hMENA e da una minore invasività cellulare. I tumori mammari hMENA-positivi presentano frequentemente una ridotta espressione di E-caderine rispetto ai tumori che esprimono l’isoforma di hMENA comune.
Complessivamente, questi dati suggeriscono che l’architettura cellulare polarizzata e l’arresto della crescita correlano con l’assenza di isoforme alternative di hMENA e quindi i programmi di splicing rivestono un’importanza cruciale nel comportamento invasivo del tumore e della progressione maligna della malattia.